HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗格局更新，德曲妥珠单抗成功“挑战”经典方案

图说 / 北京大学首钢医院乳腺疾病科主任医师莫雪莉教授近日接受搜狐健康采访

在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中维持了十余年的标准治疗方案，终于迎来了“挑战者”。

近期，德曲妥珠单抗的新适应证在中国获批，该药被批准联合帕妥珠单抗用于一线治疗不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。而支持该适应证的DESTINY-Breast09（DB09）研究，是全球首个头对头证明疗效优于THP标准方案（紫杉类药物、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）的Ⅲ期临床试验：与THP相比，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案将疾病进展或死亡风险降低44%，患者中位无进展生存期超过三年。北京大学首钢医院乳腺疾病科主任医师莫雪莉教授接受搜狐健康采访时表示，DB09的研究结果意味着THP长达十余年的一线标准地位被动摇，HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗将出现新的格局。

在德曲妥珠单抗此次获批之前，HER2阳性晚期乳腺癌患者面临的是一个久未松动的治疗天花板。

约占乳腺癌15%—20%的HER2阳性乳腺癌，由HER2基因过表达驱动，侵袭性强、进展迅速、易早期复发转移。莫雪莉教授指出，尽管曲妥珠单抗问世显著改善了此类患者的预后，此后帕妥珠单抗加入形成的THP双靶方案成为晚期一线标准，但大部分患者在应用一线标准治疗后，会在两年左右出现疾病进展。此外，约三分之一的患者因疾病进展或死亡，在一线治疗后未能接受二线及以后的治疗，整体预后非常差。

一线方案的选择由此成为整个治疗路径的关键节点。莫雪莉教授强调，正因为这类肿瘤侵袭性强、易进展，一线方案的选择，不仅决定当下的治疗能否快速起效，更关系到患者今后能否把整个治疗这条路走得更长。

这种困境在十年前的临床上体现得尤为残酷。莫雪莉教授讲述了一位令她印象深刻的患者小晴（化名），确诊即为晚期，伴有肝转移，当时她只有三十多岁，孩子还没上小学。“那时候一线可用的只有曲妥珠单抗联合紫杉类药物，我们接诊时非常痛心，因为当时这类患者的生存期很难超过两年。”

打破僵局的力量，来自抗体偶联药物（ADC）的成熟与一项关键临床研究的结果。

ADC药物常被比作“生物导弹”：抗体经连接子携带细胞毒载荷，精准靶向HER2阳性肿瘤细胞，进入细胞后裂解释放毒素，并可经“旁观者效应”波及周边不表达HER2的癌细胞。莫雪莉教授介绍，相比于传统的化疗和靶向治疗药物，ADC药物抗肿瘤更加精准、高效，毒性相对更低。

而DB09研究则是ADC药物首次在一线治疗中正面对决THP。该研究结果显示：与THP相比，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗将疾病进展或死亡风险降低44%；患者中位无进展生存期达40.7个月，即“病情稳定不恶化”的状态可持续超过三年；客观缓解率达85.1%，完全缓解率15.1%，半数以上患者达到深度缓解。亚组分析显示，无论患者是否存在脑转移、有无PIK3CA突变、既往是否接受过抗HER2治疗，均能一致获益。

莫雪莉教授表示：“THP方案确立一线标准后，维持了十多年，没有方案能够超越。DB09研究是全球第一个与THP进行头对头比较、并获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，撼动了THP维持十几年的标准地位。”

在改善患者的治疗预后之外，DB09研究获得的进展还让HER2阳性晚期乳腺癌患者看到了一线治疗“免化疗”的希望。莫雪莉教授介绍，THP方案含紫杉类化疗药物，而德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗为患者提供了一个避免化疗相关毒性的新选择。另外，药物的序贯逻辑同样值得行业关注。传统的治疗方案中，德曲妥珠单抗等ADC药物主要用于二线及以后的治疗，此次德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的方案一线获批，患者有望在初始治疗中就用上新兴的抗肿瘤“武器”，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局将发生重大改变。

DB09研究亚洲患者入组比例接近50%，中国患者又占亚洲入组患者的50%以上，居主导地位。研究数据显示，中国患者疾病进展或死亡风险降低49%，客观缓解率达95.5%，完全缓解率达21.6%，均高于全球人群；安全性方面，中国亚组间质性肺病/肺炎发生率仅6.8%，低于全球人群。

“东西方人群在基因、人种上存在差异，过去新药进入中国市场时，我们拿到的多是欧美人群的数据，其剂量与安全性是否适用于中国人群很难讲。”莫雪莉教授指出：“中国患者发病的绝对数量多，各大跨国药企越来越重视中国市场，全球大型临床研究正越来越多地纳入中国人群；与此同时，国内药企研发能力快速提升，与欧美企业形成竞争。以往新药研发大多在国外开展，但现在我们正逐渐实现并跑，在部分领域已经处于领跑地位。”

莫雪莉教授此时再次提到了十多年前令她揪心的患者小晴，得益于治疗方案的不断进步，小晴在十年间不断获得新的“武器”与乳腺癌抗争，她的生命并未戛然而止。“小晴的经历本身就是这些年来治疗方案不断优化、创新药不断发展的历史缩影。”莫雪莉教授说，当初小晴接受一线治疗后有所缓解，但不久后就出现了耐药，幸运的是，随着创新方案的不断涌现，曾被预判“很难坚持超过两年”的小晴，如今已经与乳腺癌共存了十多年，并且保持着相对较好的生活质量。DB09研究所推动的治疗方案改变，正是要让发生在小晴身上的幸运，成为更多患者与乳腺癌战斗的底气。

此次德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗一线获批更深层的临床价值，在于让“深度缓解”从研究概念走向大规模临床现实。

莫雪莉教授介绍，若肿瘤靶病灶缩小达到80%及以上即认定为深度缓解。DESTINY-Breast03（DB03）研究研究首次提出这一概念。当时的临床研究发现，深度缓解患者12个月无进展生存率达95.1%，与完全缓解者的93.9%几乎相当。DB09研究进一步证实，完全患者患者24个月无进展生存率达85.1%，深度缓解患者达80.0%，均显著优于未达到深度缓解的患者。在DB09研究中，超过半数试验组患者达到深度缓解。

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南提出，转移性乳腺癌的“治愈”可定义为疾病长期无害，无临床显著影响，完全缓解持续超过10年视为潜在治愈的临床信号。莫雪莉教授指出，如果深度缓解能够成为接近“无疾病证据”这一状态的替代指标，将让更多晚期患者有机会走向长期生存。

新的治疗方案固然带来了新的希望，但也伴随新的管理课题。莫雪莉教授提醒，ADC药物总体不良反应可防可控，不必过于恐慌，更不能因噎废食，同时也要引起重视。通过患者教育、系统监测与分级干预构成的完整管理体系，大部分不良反应都能得到很好控制。

HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗叙事正在从“尽量延长生命”转向“长期高质量生存”。对于正在抗癌路上的人，莫雪莉教授从专业的视角给予患者信心：“治疗过程中可能会遇到耐药，但下一个治疗方案或许很快就会跟上来。请不要用过去的眼光判断自己的未来。” 返回搜狐，查看更多